Premio Nobel en medicina o fisiología 2024

2024-10-09 10:24:55

El Premio Nobel de este año honra a dos científicos por su descubrimiento de un principio fundamental que rige la regulación de la actividad genética.

La información almacenada en nuestros cromosomas puede compararse con un manual de instrucciones para todas las células de nuestro cuerpo. Cada célula contiene los mismos cromosomas, por lo que cada célula contiene exactamente el mismo conjunto de genes y exactamente el mismo conjunto de instrucciones. Sin embargo, los diferentes tipos de células, como las células musculares y nerviosas, tienen características muy distintas. ¿Cómo surgen estas diferencias? La respuesta está en la regulación genética, que permite que cada célula seleccione solo las instrucciones relevantes. Esto garantiza que solo el conjunto correcto de genes esté activo en cada tipo de célula.

Victor Ambros y Gary Ruvkun estaban interesados ​​en cómo se desarrollan los diferentes tipos de células. Descubrieron el microARN, una nueva clase de pequeñas moléculas de ARN que desempeñan un papel crucial en la regulación genética. Su descubrimiento revolucionario reveló un principio completamente nuevo de regulación genética que resultó ser esencial para los organismos multicelulares, incluidos los humanos. Ahora se sabe que el genoma humano codifica más de mil microARN. Su sorprendente descubrimiento reveló una dimensión completamente nueva de la regulación genética. Los microARN están demostrando ser de importancia fundamental para el desarrollo y el funcionamiento de los organismos.

Regulación esencial

El Premio Nobel de este año se centra en el descubrimiento de un mecanismo regulador vital utilizado en las células para controlar la actividad genética. La información genética fluye del ADN al ARN mensajero (ARNm), a través de un proceso llamado transcripción, y luego a la maquinaria celular para la producción de proteínas. Allí, los ARNm se traducen para que las proteínas se fabriquen de acuerdo con las instrucciones genéticas almacenadas en el ADN. Desde mediados del siglo XX, varios de los descubrimientos científicos más fundamentales han explicado cómo funcionan estos procesos.

Nuestros órganos y tejidos constan de muchos tipos de células diferentes, todas con información genética idéntica almacenada en su ADN. Sin embargo, estas diferentes células expresan conjuntos únicos de proteínas. ¿Cómo es esto posible? La respuesta está en la regulación precisa de la actividad genética para que solo el conjunto correcto de genes esté activo en cada tipo de célula específico. Esto permite, por ejemplo, que las células musculares, las células intestinales y los diferentes tipos de células nerviosas realicen sus funciones especializadas. Además, la actividad genética debe ajustarse continuamente para adaptar las funciones celulares a las condiciones cambiantes de nuestros cuerpos y nuestro entorno. Si la regulación genética falla, puede provocar enfermedades graves como el cáncer, la diabetes o la autoinmunidad. Por lo tanto, comprender la regulación de la actividad genética ha sido un objetivo importante durante muchas décadas.

En los años 60 se demostró que unas proteínas especializadas, conocidas como factores de transcripción, pueden unirse a regiones específicas del ADN y controlar el flujo de información genética al determinar qué ARNm se producen. Desde entonces, se han identificado miles de factores de transcripción y durante mucho tiempo se creyó que se habían resuelto los principios básicos de la regulación genética. Sin embargo, en 1993, los premios Nobel de este año publicaron hallazgos inesperados que describían un nuevo nivel de regulación genética, que resultó ser muy significativo y se mantuvo a lo largo de la evolución.

La investigación sobre un pequeño gusano conduce a un gran avance

A finales de los años 80, Victor Ambros y Gary Ruvkun eran becarios postdoctorales en el laboratorio de Robert Horvitz, galardonado con el Premio Nobel en 2002, junto con Sydney Brenner y John Sulston. En el laboratorio de Horvitz, estudiaron un gusano redondo relativamente modesto de 1 mm de largo, C. elegans. A pesar de su pequeño tamaño, C. elegans posee muchos tipos de células especializadas, como células nerviosas y musculares que también se encuentran en animales más grandes y complejos, lo que lo convierte en un modelo útil para investigar cómo se desarrollan y maduran los tejidos en organismos multicelulares. Ambros y Ruvkun estaban interesados ​​en los genes que controlan el momento de activación de diferentes programas genéticos, asegurando que varios tipos de células se desarrollen en el momento adecuado. Estudiaron dos cepas mutantes de gusanos, lin-4 y lin-14, que mostraban defectos en el momento de activación de los programas genéticos durante el desarrollo. Los galardonados querían identificar los genes mutados y comprender su función. Ambros había demostrado previamente que el gen lin-4 parecía ser un regulador negativo del gen lin-14. Sin embargo, se desconocía cómo se bloqueaba la actividad de lin-14. Ambros y Ruvkun estaban intrigados por estos mutantes y su posible relación y se propusieron resolver estos misterios.

Nota: (A) C. elegans es un organismo modelo útil para comprender cómo se desarrollan los diferentes tipos de células. (B) Ambros y Ruvkun estudiaron los mutantes lin-4 y lin-14. Ambros había demostrado que lin-4 parecía ser un regulador negativo de lin-14. (C) Ambros descubrió que el gen lin-4 codificaba un ARN diminuto, el microARN, que no codificaba una proteína. Ruvkun clonó el gen lin-14 y los dos científicos se dieron cuenta de que la secuencia del microARN de lin-4 coincidía con una secuencia complementaria en el ARNm de lin-14.

Después de su investigación postdoctoral, Victor Ambros analizó el mutante lin-4 en su laboratorio recién creado en la Universidad de Harvard. Un mapeo metódico permitió la clonación del gen y condujo a un hallazgo inesperado. El gen lin-4 produjo una molécula de ARN inusualmente corta que carecía de un código para la producción de proteínas. Estos resultados sorprendentes sugirieron que este pequeño ARN de lin-4 era responsable de inhibir lin-14. ¿Cómo podría funcionar esto?

Al mismo tiempo, Gary Ruvkun investigó la regulación del gen lin-14 en su laboratorio recién establecido en el Hospital General de Massachusetts y la Facultad de Medicina de Harvard. A diferencia de cómo se sabía entonces que funcionaba la regulación genética, Ruvkun demostró que no es la producción de ARNm de lin-14 lo que es inhibido por lin-4. La regulación parecía ocurrir en una etapa posterior en el proceso de expresión génica, a través del cese de la producción de proteínas. Los experimentos también revelaron un segmento en el ARNm de lin-14 que era necesario para su inhibición por lin-4. Los dos galardonados compararon sus hallazgos, lo que resultó en un descubrimiento revolucionario. La secuencia corta de lin-4 coincidía con las secuencias complementarias en el segmento crítico del ARNm de lin-14. Ambros y Ruvkun realizaron otros experimentos que demostraron que el microARN de lin-4 desactiva a lin-14 al unirse a las secuencias complementarias en su ARNm, bloqueando la producción de la proteína lin-14. ¡Se había descubierto un nuevo principio de regulación genética, mediado por un tipo de ARN previamente desconocido, el microARN! Los resultados se publicaron en 1993 en dos artículos en la revista Cell.

Los resultados publicados fueron recibidos inicialmente con un silencio casi ensordecedor por parte de la comunidad científica. Aunque los resultados eran interesantes, el inusual mecanismo de regulación genética se consideró una peculiaridad de C. elegans, probablemente irrelevante para los humanos y otros animales más complejos. Esa percepción cambió en 2000, cuando el grupo de investigación de Ruvkun publicó su descubrimiento de otro microARN, codificado por el gen let-7. A diferencia de lin-4, el gen let-7 estaba altamente conservado y presente en todo el reino animal. El artículo despertó un gran interés y, en los años siguientes, se identificaron cientos de microARN diferentes. Hoy, sabemos que hay más de mil genes para diferentes microARN en humanos y que la regulación genética por microARN es universal entre los organismos multicelulares.

Nota:Ruvkun clonó let-7, un segundo gen que codifica un microARN. El gen se ha conservado en la evolución y ahora se sabe que la regulación del microARN es universal entre los organismos multicelulares. © Comité Nobel de Fisiología o Medicina. Ill. Mattias Karlén

Además de la cartografía de nuevos microARN, los experimentos de varios grupos de investigación han esclarecido los mecanismos de producción y administración de los microARN a secuencias complementarias en los ARNm regulados. La unión de los microARN conduce a la inhibición de la síntesis de proteínas o a la degradación del ARNm. Curiosamente, un único microARN puede regular la expresión de muchos genes diferentes y, a la inversa, un único gen puede ser regulado por múltiples microARN, coordinando y afinando así redes enteras de genes.

La maquinaria celular para producir microARN funcionales también se emplea para producir otras pequeñas moléculas de ARN tanto en plantas como en animales, por ejemplo, como medio de protección de las plantas contra infecciones víricas. Andrew Z. Fire y Craig C. Mello, galardonados con el Premio Nobel en 2006, describieron la interferencia del ARN, en la que moléculas específicas de ARNm se inactivan añadiendo ARN bicatenario a las células.

ARN diminutos con profunda importancia fisiológica

La regulación genética por microARN, revelada por primera vez por Ambros y Ruvkun, ha estado en funcionamiento durante cientos de millones de años. Este mecanismo ha permitido la evolución de organismos cada vez más complejos. Sabemos por la investigación genética que las células y los tejidos no se desarrollan normalmente sin microARN. La regulación anormal por microARN puede contribuir al cáncer, y se han encontrado mutaciones en los genes que codifican microARN en humanos, causando afecciones como pérdida de audición congénita y trastornos oculares y esqueléticos. Las mutaciones en una de las proteínas necesarias para la producción de microARN dan lugar al síndrome DICER1, un síndrome raro pero grave vinculado al cáncer en varios órganos y tejidos.

El descubrimiento seminal de Ambros y Ruvkun en el pequeño gusano C. elegans fue inesperado y reveló una nueva dimensión de la regulación genética, esencial para todas las formas de vida complejas.

Victor Ambros nació en 1953 en Hanover, New Hampshire, EE. UU. Recibió su doctorado del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), Cambridge, MA, en 1979, donde también realizó investigación postdoctoral entre 1979 y 1985. Se convirtió en investigador principal de la Universidad de Harvard, Cambridge, MA, en 1985. Fue profesor en la Facultad de Medicina de Dartmouth de 1992 a 2007 y ahora es profesor Silverman de Ciencias Naturales en la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts, Worcester, MA.

Gary Ruvkun nació en Berkeley, California, EE. UU., en 1952. Recibió su doctorado de la Universidad de Harvard en 1982. Fue investigador postdoctoral en el Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), Cambridge, MA, entre 1982 y 1985. Se convirtió en investigador principal en el Hospital General de Massachusetts y en la Facultad de Medicina de Harvard en 1985, donde ahora es profesor de Genética.

Fuente: Nobel prize

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